PD Dr. med. Hans-Christian Kolberg, Chefarzt, Klinik für Gynäkologie und Geburtshilfe des Marienhospitals Bottrop, Stellvertretender Sprecher der Arbeitsgemeinschaft zertifizierter Brustzentren

In den letzten Jahren ist eine neue Wirkstoffgruppe in aller Munde: die biosimilaren Antikörper, kurz Biosimilars genannt. Diese ersetzen in einigen Indikationen, zu nennen sind hier vor allem die Rheumatologie und die Onkologie, bereits die als Originatoren bezeichneten, ursprünglich zugelassenen, therapeutischen Antikörper. Der Grund dafür, dass die Biosimilars in den letzten Jahren entwickelt wurden und zur Zulassung gekommen sind, sind die ablaufenden Patente der ersten Generation von therapeutischen Antikörpern, die die Behandlungsansätze vor allem in der Onkologie revolutioniert haben.

Therapeutische Antikörper sind biologische Arzneimittel, die in einem komplexen biotechnologischen Prozess in lebenden gentechnisch veränderten Mikroorganismen oder Zellen produziert werden. Sie erkennen Zelleigenschaften des Tumors und werden dort gezielt wirksam. Häufig werden sie zusammen mit Chemotherapien eingesetzt, aber auch der alleinige Einsatz ist möglich. Ein Beispiel für einen Antikörper, der die Prognose von Brustkrebspatientinnen entscheidend verbessert hat, ist das Trastuzumab, das sowohl beim metastasierten als auch beim frühen Brustkrebs eingesetzt wird, wenn die Brustkrebszellen den HER2neu-Rezeptor aufweisen. Beim frühen Brustkrebs betrifft dies immerhin etwa 15 % der Patientinnen, beim metastasierten Brustkrebs zwischen 20 und 25 %.

Natürlich stellt sich sowohl den behandelnden Ärzten als auch den betroffenen Patientinnen die Frage, ob nun die neuen Biosimilars, die zum Beispiel Trastuzumab ersetzen, genauso wirksam sind wie das Originalpräparat. Daher soll es im Folgenden, natürlich stark verkürzt, darum gehen, welche Voraussetzungen gegeben sein müssen, damit ein Biosimilar eine Zulassung erhält. Zunächst soll hier die Definition der EMA (European Medicine Agency) erwähnt werden, die fordert, dass ein Biosimilar „dem Referenzmedikament sehr ähnlich ist […] es könnte geringfügige Unterschiede geben verglichen mit dem Referenzprodukt, diese sind allerdings nicht klinisch relevant […] bezüglich der Qualität, Sicherheit und Wirksamkeit“ (Quelle: EMA: Biosimilars in the EU. Information Guide for Healthcare Professionals).

Hieraus erklärt sich bereits, warum die neuen Wirkstoffe Biosimilars heißen und nicht etwa Bioidenticals. Sie sind dem Referenzprodukt eben nur ähnlich und nicht identisch, müssen aber die gleiche klinische Wirksamkeit besitzen. Die Entwicklung eines Biosimilars ist sehr aufwendig und keinesfalls mit dem Prozess der Entwicklung eines Generikums zu vergleichen oder zu verwechseln. Da vom Originalpräparat nach Ablauf des Patentschutzes ausschließlich die Aminosäuresequenz bekannt ist, muss bei der Entwicklung eines Biosimilars der gesamte Herstellungsprozess mit einer Methode, die sehr anschaulich als Reversed Engineering bezeichnet wird, rückwärts nachvollzogen werden, bis tatsächlich ein bioäquivalenter Antikörper produziert werden kann. Dieser muss in dann zahlreichen präklinischen Untersuchungen zeigen, dass er die gleichen pharmakologischen Eigenschaften besitzt wie das Original.

Im nächsten Schritt wird bei der Anwendung an gesunden Probanden überprüft, dass sich das Biosimilar auch im menschlichen Körper genauso verhält, wie der zugrunde liegende originale Antikörper. Im letzten Schritt wird dann die Wirksamkeit bezüglich der Tumorerkrankung in einer klinischen Phase-3-Studie mit dem Originalantikörper verglichen. Wenn die Wirksamkeit in Bezug auf eine ausgewählte Erkrankung vorher definierte Grenzen nach oben und unten nicht überschreitet, gilt der Nachweis erbracht, dass es sich um ein Biosimilar handelt. Ist das Biosimilar deutlich wirksamer als das Original, spricht man von einem Biobetter und damit von einem völlig neuen Medikament, das nicht über den verkürzten Zulassungsprozess für Biosimilars zugelassen werden kann. Dass das Biosimilar nicht deutlich weniger wirksam sein darf, versteht sich von selbst.

In diesen Phase-3-Studien wird natürlich auch ein großes Augenmerk auf Nebenwirkungen und Immuneigenschaften gelegt, die sich selbstverständlich auch nicht deutlich vom Original unterscheiden dürfen. Ein sehr wichtiger Aspekt in der Zulassung von Biosimilars ist die Extrapolation. Dieser Begriff bedeutet, dass die Zulassungsbehörden das Biosimilar nicht nur für die untersuchte Indikation, sondern auch für andere Indikationen zulassen können, für die der Originalantikörper zugelassen ist, wenn der Wirkmechanismus derselbe ist. Für Trastuzumab bedeutet dies zum Beispiel, dass die Biosimilars sowohl für das HER2neu-positive frühe Mammakarzinom, als auch für das HER2neu-positive metastasierte Mammakarzinom und auch für das HER2neu-positive metastasierte Magenkarzinom zugelassen sind, obwohl sie nur in einer der drei Indikationen untersucht sind.

Während der Entwicklungsprozess eines neuen Originalantikörpers über eine Milliarde Euro kosten kann, liegen die Kosten bei Biosimilars zwischen 150 und 200 Millionen Euro (zum Vergleich: Bei einem Generikum liegen die Kosten bei etwa fünf Millionen Euro). Durch die niedrigeren Kosten der Entwicklung werden die Biosimilars etwa 20 bis 30 % günstiger angeboten als die Originalpräparate. Dadurch ergibt sich in entwickelten Regionen eine deutliche Entlastung im Gesundheitswesen, da Antikörper hingegen sehr effektive, aber leider auch sehr teure Medikamente sind. Noch wichtiger ist dieser Preisunterschied in weniger entwickelten Ländern, in denen oft die modernen Antikörper den Onkologen zwar bekannt sind, ihr Einsatz aufgrund der hohen Kosten in der klinischen Routine allerdings schlicht unmöglich ist. Somit können Biosimilars in diesen Regionen überhaupt erst den Zugang zu diesen modernen Therapieformen ermöglichen.

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PD Dr. med. Hans-Christian Kolberg
Chefarzt
Klinik für Gynäkologie und Geburtshilfe
Marienhospital Bottrop
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