"Hormone und Mammakarzinom" –
Stellungnahme einer Konsensus-Konferenz

Auszug aus dem Buch Hormone und Manimakarzinom:
Konsensus-Meeting Berlin 1997 (Aktuelle Onkologie; Bd. 100)

W. Braendle, K.-D. Schulz¹
Abteilung für gynäkologische Endokrinologie und Reproduktionsmedizin, Universitäts-Frauenklinik, Hamburg; ¹Medizinisches Zentrum für Frauenheilkunde und Geburtshilfe, Klinikum der Philipps-Universität, Marburg

Mammakarzinome stellen die häufigste bösartige Geschwulsterkrankung der Frau dar.
In den westlichen Industrienationen nimmt die Erkrankungsrate kontinuierlich zu. Forschungsergebnisse der letzten Jahre zeigen, dass Proliferation und Funktion des normalen Brustdrüsengewebes durch ein kompliziertes Mosaik von Hormonen (endokrine Regulation) sowie lokal wirksamen inter- und intrazellulären Faktoren (parakrine und autokrine Regulation) gesteuert wird. Zwischen den regulativ wirksamen Substanzen bestehen enge Wechselbeziehungen, die bis heute nicht hinreichend geklärt sind. Für Auslösung, Wachstum und Prognose von Mammakarzinomen sind zumindest teilweise die gleichen Regulatoren bedeutsam. In diesem Zusammenhang ist besonders die Rolle der endogenen und exogenen Hormone zu überdenken. Dies gilt vor allem für die Östrogene und Gestagene, die im Rahmen der hormonalen Kontrazeption und der Hormonsubstitution angewandt werden.

Die Therapie mit Östrogenen und/oder Gestagenen bestimmt wesentlich die Lebensqualität vieler postmenopausaler Frauen und beugt auch gesundheitlichen Schäden vor. Im Hinblick auf die kontrovers geführte Diskussion in der Vergangenheit muß der Versuch unternommen werden, die Bedeutung exogener Östrogene und Gestagene für die Auslösung und das biologische Verhalten von Mammakarzinomen anhand verfügbarer wissenschaftlicher Daten zu überprüfen.

Hormonale Kontrazeption

Auslösung von Mammakarzinomen

Die Ergebnisse einer kürzlich publizierten Meta-Analyse zeigen, daß die Anwendung hormonaler Kontrazeptiva keineswegs grundsätzlich mit einer Erhöhung des Erkrankungsrisikos für Mammakarzinome verbunden ist. Lediglich bei einer kleineren Subgruppe von Frauen, die mit einer hormonalen Kontrazeption bereits vor dem 20. Lebensjahr begonnen haben, scheint ein etwas höheres Erkrankungsrisiko in jüngeren Jahren vorzuliegen, doch sind diese Fälle extrem selten. Während der Zeit der Einnahme werden geringfügig mehr Mammakarzinome diagnostiziert, doch findet man keine Zunahme der tumorbedingten Mortalität. Die aufgetretenen Karzinome waren prognostisch günstiger und häufiger nodal negativ. Bei sehr jungen Frauen ist eine sorgfältige Nutzen-/Risikoabwängung bei der Indikationsstellung zu treffen, die insbeson-dere die psychischen und organischen Probleme, aber auch die psychosozialen Aspekte bei ungewollter Schwangerschaft in diesem Lebensalter einbezieht. Ein Einfluß der Zusammensetzung und Dosis der verwendeten hormonalen Kon-trazeptiva konnte in der Meta-Analyse nicht gefunden werden.

Es gibt keine Hinweise darauf, daß hormonale Kontrazeptiva andere Risikofaktoren der Brustkrebsentstehung negativ beeinflussen. Eine risikobelastete Familienanamnese ist daher keine Kontraindikation für die Anwendung hor-monaler Kontrazeptiva.

Behandlung nach Brustkrebserkrankung

Hinsichtlich des Einsatzes hormonaler Kontrazeptiva nach einer Mammakarzinomerkrankung liegen keine Daten vor. Deshalb sollten vorrangig andere Methoden der Familienplanung Anwendung finden.

Hormonale Substitutionstherapie

Mammakarzinomauslösung

Es gibt keinen Zweifel, daß die hormonale Substitutionsbehandlung eine entscheidende Bedeutung für die Aufrechterhaltung von Gesundheit und Lebensqualität vieler postmenopausaler Frauen besitzt.

Nachgewiesene Vorteile sind:

• Reduktion psychischer und vegetativer Symptome während der klimakterischen Umstellungsphase,
• Verminderung kardiovaskulärer Erkrankungen, insbesondere Senkung der Herzinfarktfrequenz,
• Schutz gegen die Entwicklung einer Osteoporose und die hiermit verbundenen konsekutiven Knochenfrakturen,
• Beseitigung sexueller Störungen, die als Folge atrophischer Genitalveränderungen entstanden,
• Stabilisierung des Bindegewebes,
• Verbesserung der Blasenfunktion.

Z. Z. läßt sich noch nicht definitiv beurteilen, ob durch die Hormonsubstitution auch die Zahl der Schlaganfälle oder die Erkrankung an Morbus Alzheimer zurückgeht. Jüngste Studien haben aufgezeigt, daß nicht nur unter hormonaler Kontrazeption, sondern auch bei hormonaler Substitutionstherapie ein gering erhöhtes Risiko des Auftretens einer Thrombose besteht.

Die Furcht vor einer hormoninduzierten Brustkrebserkrankung veranlaßt Frauen und Ärzte gleichermaßen, in vielen Fällen auf eine Hormonsubstitution zu verzichten. Die Ergebnisse neuerer Studien zeigen jedoch, daß bis zu einer Behandlungsdauer von fünf Jahren keine Risikoerhöhung für eine Mammakarzinomerkrankung festgestellt werden konnte. Bei längerer Therapierdauer ist eine geringe Risikoerhöhung nachzuweisen (ca. 30% nach mehr als zehn Jahren), die jedoch nach Absetzen der Hormone sehr rasch wieder verschwindet. In absoluten Zahlen errechnet - auf der Basis großer Studien - bedeutet dies: Während zehn von einhundert Frauen ein lebenslanges Risiko haben, an einem Mammakarzinom zu erkranken - unabhängig von einer hormonalen Substitutionstherapie -, wären dies dreizehn unter mehr als zehnjähriger Substitutionsbehandlung. Eine darüber hinausgehende Risikoerhöhung, für die aber keine sicheren Zahlen vorliegen, scheint bei positiver Familienanamnese gegeben zu sein. Die unter einer Hormonsubstitution festgestellten Mammakarzinome sind besser differenziert und haben insgesamt eine günstigere Prognose. Es gibt keinen Beweis für die Annahme, daß Gestagene, zusätzlich zu den Östrogenen verabreicht, das Risiko mindern an einem Mammakarzinom zu erkranken. Die Hormonsubstitution erhöht nicht das Risiko des Ovarial-, Zervix- oder Korpuskarzinoms. Auch bei entsprechender Vorgeschichte ist eine Hormonsubstitution möglich.

Unter hormoneller Substitution sollte besonders auf die Wahrnehmung üblicher Krebsfrüherkennungsuntersuchungen geachtet werden. In diesem Zusammenhang kann die mammographische Beurteilbarkeit des Drüsenparenchyms eingeschränkt sein. Eine hormoninduzierte Zunahme der Gewebsdichte.Vaskularisation und der Einlagerung von Gewebsflüssigkeit können hierzu beitragen. Im Falle unklarer Mammographiebefunde, die eine kurzfristige Wiederholung dieser Untersuchung sinnvoll und notwendig erscheinen lassen, sollte die Folgeuntersuchung frühestens vier Wochen nach Absetzen der Hormonsubstitution vorgenommen werden.

Hormonsubstitution nach Mammakarzinomtherapie

Die eindeutigen Vorteile, die einer Hormonsubstitutionsbehandlung für viele Frauen zugeschrieben werden müssen, werfen immer wieder die Frage auf, ob diese Therapie Frauen nach Brustkrebserkrankung vorenthalten werden muß. Der zunehmende Einsatz einer adjuvanten Chemotherapie und die ansteigende Frequenz von Mammakarzinom-Früherkennungsuntersuchungen haben trotz ansteigender Erkrankungsrate dazu beigetragen, daß die Mortalität inzwischen rückläufig ist und immer mehr Frauen nach Mammakarzinomerkrankungen eine lange postmenopausale Lebenserwartung haben. So stellt sich die Frage einer hormonellen Substitutionstherapie im Anschluß an eine Mammakarzinomerkrankung immer häufiger. Verschärft wird die Situation zusätzlich durch die Tatsache, daß die adjuvante Chemotherapie selbst in nicht wenigen Fällen Auslöser eines vorzeitigen Klimakteriums ist.

Bei Frauen, die zuvor an einem Mammakarzinom erkrankt waren, wird heute die hormonale Substitutionsbehandlung nicht mehr grundsätzlich als kontraindiziert angesehen. Der zuvor beschriebene Nutzen einer hormonalen Substitutionstherapie muß im Zusammenhang mit der anstehenden Entscheidung dem individuellen Risiko gegenübergestellt werden. Inzwischen wurden einige prospektive Studien unter besonderer Berücksichtigung der Nutzen-/Risiko-situation begonnen. Bevor diese abgeschlossen sind, kann eine generelle definitive Aussage zur Beeinflussung einer Mammakarzinomerkrankung durch die hormonale Substitution nicht getroffen werden. In der Vergangenheit wurden einige Studienergebnisse publiziert, die keinen negativen Effekt der Substitution auf den Verlauf einer Mammakarzinomerkrankung gezeigt haben. Bei der Entscheidung für oder gegen eine Substitution muß aber auch berücksichtigt werden, daß das vielfach in der adjuvanten Behandlung eingesetzte Antiöstrogen Tamoxifen ebenfalls in der Lage ist, zu einer Protektion gegen Osteoporose und kardiovaskulärer Erkrankungen beizutragen. Treten unter Tamoxifen klimakterische Beschwerden auf, so müssen individuell symptomatische Behandlungen zusätzlich erfolgen (z. B. lokal Estriol, Einsatz von Gestagenen z. B. 10 mg Medroxyprogesteronacetat). Studienergebnisse liegen dazu jedoch nicht vor. Im Falle einer Osteoporose muß auch an die alternative Anwendung von Bisphosphonaten gedacht werden.

In einer großen Zahl von Fällen wird die medikamentöse adjuvante Tumortherapie ohnehin endokrin durchgeführt (Konsensus-Konferenz St. Gallen, 1995). So wird empfohlen, bei postmenopausalen Patientinnen mit Tumoren von mehr als 1 cm Durchmesser und positivem Östrogenrezeptor, unabhängig vom Nodalstatus, eine adjuvante Tamoxifen-Therapie zwischen zwei- und fünfjähriger Dauer durchzuführen. Neben der tumorinhibierenden Wirkung ist diese Form der Behandlung auch geeignet, postmenopausale Probleme in der zuvor genannten Form gleichzeitig zu beherrschen. Wenn nach Absetzen derTamoxifen-Behandlung immer noch eine Substitutionsbehandlung sinnvoll und not-wendig ist, kann diese nicht grundsätzlich als kontraindiziert angesehen werden. Welcher Form der Substitutionsbehandlung dann der Vorzug gegeben werden sollte, kann erst auf der Basis der begonnenen Studien entschieden werden. Die bisherigen Daten der australischen Untersuchung haben bei kontinuierlicher Östrogen-Gestagensubstitution hinsichtlich Progress, Rezidivrate und Mortalität bei den behandelten Patienten einen besseren Verlauf gezeigt als in der unbehandelten Kontrollgruppe. Deshalb scheint ein derartiges Vorgehen unter Berücksichtigung einer sorgfältigen Risikoabschätzung vertretbar, wenn auch zur Beantwortung vieler Fragen umfangreiche Studiendaten bis heute noch nicht vorliegen.

Patientinnen mit einem Mammakarzinom, das zum Zeitpunkt der Primärbehandlung keinen Steroidhormon-Rezeptorbesatz aufwies, können bei entsprechender Indikation unter sorgfältiger Nutzen-/Risikoabwägung nach zweijährigem rezidivfreien Verlauf eine Substitutionsbehandlung mit Östrogenen und Gestagenen erhalten. Hier ist die Indikationsstellung für die Hormonsubstitution besonders schwierig. Studiendaten liegen nicht vor. Der negative Rezeptorbefund beweist keineswegs eindeutig die Hormonunabhängigkeit des Tumors. Der für die Patientin erwachsende Nutzen ist nach bisher vorliegenden Daten höher einzuschätzen als ein mögliches Restrisiko, so dass diese etwas spekulative Empfehlung ethisch vertretbar und ärztlich sinnvoll erscheint.
 

Für die Verfasser:
Prof. Dr. med. W. Braendle
Abteilung für gynäkologische Endokrinologie und Reproduktionsmedizin
Universitäts-Frauenklinik
Martinistraße 52
20246 Hamburg