Tumor ist nicht gleich Tumor – wie sich die molekulare Subtypisierung beim Mamma-karzinom nutzen lässt

Professor Dr. med. Arndt Hartmann, Tagungspräsident 2014 der Deutschen Gesellschaft für Senologie (DGS), Direktor des Pathologischen Instituts am Universitätsklinikum Erlangen

Über viele Jahre wurden alle Patienten mit der Diagnose Brustkrebs gleich behandelt. Durch die Aufdeckung der genetischen Veränderungen des Mammakarzinoms in den letzten 10 bis 15 Jahren hat sich allerdings gezeigt, dass die einzelnen Patientinnen unterschiedliche Tumoren mit verschiedenen genetischen Veränderungen, unterschiedlicher Prognose und unterschiedlichen Therapiemöglichkeiten haben. Gerade der Pathologe spielt bei der Unterscheidung dieser Subtypen des Mammakarzinoms eine zentrale Rolle, da er in der Biopsie die Diagnose am Gewebe stellt und durch Beurteilung der Morphologie des Tumors, immun-histochemische Färbemethoden und molekularpathologischen Untersuchungen spezifische Veränderungen des jeweiligen Tumors nachweisen kann.  Bereits seit über 20 Jahren wird z.B. die Expression der Hormonrezeptoren bestimmt, und entsprechend des jeweiligen Ergebnisses eine antihormonelle Therapie durchgeführt. Auch die Bestimmung einer Genamplifikation des HER2-Onkogens als Voraussetzung für eine Therapie mit gegen HER2 gerichtete Antikörper (z.B. Trastuzumab) ist bereits seit 10 Jahren klinische Praxis.
Durch neue molekulargenetische Methoden ist es seit einigen Jahren jedoch möglich, die Expression aller Gene im Tumorgewebe zu bestimmen. Mit der Methode der sogenannten Hochdurchsatz-Sequenzanalyse können zusätzlich alle Mutationen im Tumorgewebe bestimmt werden. Das eröffnet völlig neue Möglichkeiten der genetischen Analyse beim Mammakarzinom.

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10 Jahre Zertifizierte Brustzentren (DKG/DGS) – die deutsche Erfolgsgeschichte

Professor Dr. med. Diethelm Wallwiener,  Vizepräsident der Deutschen Gesellschaft für Se-nologie (DGS), Ärztlicher Direktor der Universitäts-Frauenklinik Tübingen

Das Mammakarzinom ist die häufigste maligne Tumorerkrankung der Frau. Nach Schätzungen des Robert Koch-Instituts erkranken in der Bundesrepublik im Jahre 2012 etwa 74.500 Frauen neu an Brustkrebs, weltweit werden 1,4 Millionen Fälle diagnostiziert, 450.000 davon verlaufen tödlich. Es erkrankt somit durchschnittlich jede 8. Frau im Lauf ihres Lebens an Brustkrebs. Um die Qualität von Strukturen, Prozessen und Ergebnissen bei der Diagnostik und Behandlung des Mammakarzinoms zu sichern, hat die Deutsche Gesellschaft für Senologie (DGS) in Partnerschaft mit der Deutschen Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe (DGGG) gemeinsam mit der Deutschen Krebsgesellschaft (DKG) vor zehn Jahren ein System zur Zertifizierung von Brustzentren entwickelt und implementiert.
Die ersten Kliniken wurden nach diesem Schema im Jahr 2003 zertifiziert. Im Jahr 2014 sind es bundesweit 274 nach DKG/DGS zertifizierte Zentren, und sogar das Internet-Portal Wi-kipedia hat den zertizifierten Brustzentren eine ausführliche eigene Seite gewidmet – ein Zeichen dafür, dass zertifizierte Brustzentren heute, nach erstaunlich kurzer Einführungszeit, aus der Versorgungswirklichkeit in Deutschland nicht mehr wegzudenken sind. Heute lässt sich der Großteil aller Patientinnen (2011 86,2%, 2014 über 90%) mit einem primären Mammakarzinom in einem zertifizierten Brustzentrum therapieren, das eine Versorgung nach definierten Qualitätskriterien und orientiert an den aktuellsten Leitlinien gewährleistet.

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Genanalysen – bieten sie Möglichkeiten für eine personalisierte Therapie?

Professor Sara Y. Brucker, Schriftleiterin Zeitschrift Senologie, Ärztliche Direktorin am Forschungsinstitut für Frauengesundheit der Universitäts-Frauenklinik Tübingen   

Neben lokalen therapeutischen Maßnahmen (Operation, Bestrahlung) kommen bei der Be-handlung von Brustkrebs systemische, also medikamentöse Therapien zum Einsatz (endokrine Therapie, HER2-zielgerichtete Therapie und Chemotherapie). Jede Therapie hat spezifische Nebenwirkungen. Zugleich ist der absolute Nutzen einer Therapie vom individuellen Rezidiv-Risiko einer Patientin abhängig. Mit anderen Worten: Patientinnen mit hohem Risiko werden eher dazu bereit sein, die Nebenwirkungen einer systemischen Behandlung in Kauf zu nehmen als Patientinnen mit geringem Risiko.

Vor diesem Hintergrund schätzen prognostische Biomarker den Krankheitsverlauf ein und beantworten die Frage, wer eine systemische Behandlung benötigt. Prädiktive Faktoren hingegen dienen zur Abschätzung der Effektivität einer spezifischen Therapie und sagen uns, welche Therapie die richtige ist. Allen Biomarkern ist zudem gemeinsam, dass sie im Kontext der jeweiligen Krankheitssituation interpretiert werden müssen. Klassische prognostische Faktoren sind beispielsweise Tumorgröße und Lymphknotenbefall.

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Ist das Screening heute noch sinnvoll? Wie steht es um das deutsche Mammographie-Screening-Programm (MSP)?

Prof. Dr. Sylvia H. Heywang-Köbrunner, Leiterin Referenzzentrum Mammographie München

Ist das Screening heute noch sinnvoll? In zunehmendem Maße wird das Mammographie-Screening mit folgenden Argumenten kritisiert: „keine/unzureichende Mortalitätsreduktion“, unverhältnismäßig „hoher Schaden durch “Überdiagnosen“ oder „Abklärungen“ oder „die Mortalitätsreduktion sei ausschließlich auf Chemotherapie zurückzuführen“. Unter Berücksichtigung aller und insbesondere auch neuester Publikationen ist die internationale Datenlage nicht korrekt wiedergegeben. Die ältesten Daten beziehen sich auf 8 randomisierte Studien, die vor über 30 Jahren (auf der Datenlage einer unvergleichbar schlechteren Mammographie-Technik) durchgeführt wurden. Einer der Screening-Kritiker, Goetzsche schließt für seine Nutzen-Schaden-Bewertung des Mammographie-Screenings 6 von 8 dieser Studien aus und zitiert ausschließlich die sog. „Canada“-Studie sowie eine späte randomisierte Studie aus Malmö als „qualitativ gut“. Dieses Vorgehen sowie die dafür zugrunde liegenden Argumente sind in der Fachwelt höchst umstritten. Das neutrale „UK-Panel“ beispielsweise hat dem klar widersprochen.  Inzwischen liegen (neben den jährlichen Cochrane-Reports von Goetzsche und der mit niedrigem Evidenzlevel einzustufenden Expertenmeinung des „Swiss Medical Board ) mehrere Metaanalysen und systematische Reviews zu den alten randomisierten Studien vor (z.B. unabhängiges UK-Panel 2012, Nickson et al. 2012, EUROSCREEN 2012, Health Council of the Netherlands, WHO Position Paper 2014/ in Druck). Alle Untersuchungen bestätigen, dass entsprechend den alten Daten die Mortalität durch qualitätsgesichertes Mammographie-Screening um ca. 20% gesenkt wird - und zwar im Vergleich der Gruppe eingeladener Frauen versus nicht-eingeladener Frauen. Da nur ca. 70% der eingeladenen Frauen teilnahmen, leitet sich für die tatsächlich teilnehmende Frau eine Mortalitätssenkung um ca. 30% ab.

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Partikelstrahlentherapie – die Zukunft in der Radioonkologie?

Professor Dr. med. Rita Engenhart-Cabilic, Schriftführerin der Deutschen Gesellschaft für Senologie (DGS), Direktorin der Abteilung für Strahlentherapie am Universitätsklinikum Gie-ßen/Marburg

Die Partikelstrahlentherapie mit Protonen und Kohlenstoffionen ist eine neue Form der perkutanen (=durch die Haut gehenden) Strahlentherapie.  Beide Partikel ermöglichen aufgrund ihrer physikalischen Eigenschaften eine gegenüber der Strahlentherapie mit Photonen veränderte und besonders präzise räumliche Dosisverteilung. Dadurch kann die Bestrahlungsdosis in gesunden Organen reduziert werden – auch wenn sie sich in unmittelbarer Nachbarschaft zum Tumor befinden.
Die Strahlentherapie mit Kohlenstoffionen unterscheidet sich von Photonen zusätzlich durch ihre erhöhte relative biologische Wirksamkeit, d.h. dass ihre zellabtötende Wirkung im Gewebe stärker ist als bei Protonen und Photonen. Es wird dabei ein differentieller Effekt im Tumor (erhöhter Effekt) und im gesunden Gewebe (gegenüber dem Tumor niedrigerer Effekt) angenommen.
Durch diese besonderen physikalischen und biologischen Eigenschaften der Partikel erhoffen sich die Radioonkologen eine Verringerung der therapiebedingten Nebenwirkungen und eine noch bessere Chance der Tumorheilung als bisher bereits möglich.

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Zielgerichtete Therapien – schon für jede Patientin möglich?

Professor Dr. med. Hans Tesch, Co-Kongresspräsident 2014 der Deutschen Gesellschaft für Senologie (DGS), Hämatologisch-Onkologische Gemeinschaftspraxis am Bethanien-Krankenhaus, Frankfurt a.M.

Bei der zielgerichteten Therapie werden Medikamente benutzt, die definierte Strukturen in der Tumorzelle angreifen. Im idealen Fall ist diese Therapie tumorspezifisch und greift nicht die gesunden Zellen an – im Gegensatz zur Chemotherapie. Die ideale zielgerichtete Therapie ohne Nebenwirkungen gibt es leider noch nicht. Allerdings konnten durch das verbesserte Verständnis der Tumorbiologie in den letzten Jahren wichtige Moleküle und Signalwege in den Tumorzellen identifiziert werden, die für die Entstehung, das Wachstum und die Metas-tasierung der Zellen verantwortlich sind. Durch die Kenntnis dieser Signalwege konnten dann neue Medikamente, zum Beispiel Antikörper bzw. Enzyminhibitoren entwickelt werden, die gezielt Tumorzellen hemmen.
Beim Mammakarzinom unterscheiden wir anhand der Rezeptoren drei biologische Subgruppen: 1) Hormonrezeptor-positive Mammakarzinome (65 %), 2) Her2 positive Mamma-karzinome (ca. 20 %) und 3) die sogenannten „ triple negativen“ Mammakarzinome (15 %). Für die triple negative Gruppe wurde bisher kein spezifischer Rezeptor oder Signalweg gefunden; daher wird in dieser Gruppe weiterhin die alleinige Chemotherapie durchgeführt. Die Hormonrezeptor-positive Gruppe wird mit der ältesten (seit 1977!) zielgerichteten Therapie sehr erfolgreich behandelt, nämlich der antihormonellen Therapie, zum Beispiel mit Tamoxifen oder Aromatasehemmern. Diese führen zur Blockade der Hormonrezeptoren oder hemmen die Hormonproduktion.

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