Prof. Dr. Andreas Schneeweiss, Kongresspräsident 2015, Sektionsleiter Gynäkologische Onkologie am Nationalen Centrum für Tumorerkrankungen, Universitäts-Klinikum Heidelberg

Das Mammakarzinom ist zu einer meist heilbaren Krankheit geworden. Das Brustkrebsspezifische Überleben nach 5 Jahren in Deutschland liegt derzeit bei 80–90%. Aber auch heute sterben in Deutschland noch 20–30% der Patienten an ihrer Erkrankung und die hohe Heilungsrate wird mit einer massiven Übertherapie erkauft.
Der Wissenszuwachs durch die Grundlagenforschung ist rasant, immer neue Ansätze werden generiert, eine rasante Spezialisierung findet statt. Der Kliniker verliert rasch den Überblick, aber auch der Grundlagenforscher schnell den Bezug zu den klinischen Problemen. Aus diesem Dilemma geboren sind die interdisziplinär besetzten Tumorboards und die translational arbeitenden Krebszentren, die das Wissen der Spezialisten wieder zum Wohle des individuellen Patienten bündeln sollen. Dennoch kommen zurzeit nur wenige der Ansätze in der täglichen Behandlung an. Das liegt sicher an der komplexen Materie und an strukturellen Defiziten, aber auch an Wissenslücken bei jedem von uns.
Die bahnbrechenden Arbeiten von Perou und Sorlie über die intrinsischen Subtypen markieren eine Zäsur für das Verständnis des Brustkrebses [1, 2]. Er wird heute als Überbegriff für eine Vielzahl molekular definierten Tumortypen verstanden. Hinzu kommt das rasch anwachsende Wissen um die intratumorale Heterogenität. Im Brustkrebs eines Patienten finden sich unterschiedliche, molekular definierte Subklone, die zum Teil Stammzelleigenschaften aufweisen [3, 4]. Schon bei Diagnosestellung weist ein Tumor in der Regel 2–8 für die Entstehung und Aufrechterhaltung von malignem Wachstum relevante Genmutationen auf, die 12 Signaltransduktionswegen zugeordnet werden können [5]. Neben den Eigenschaften der Tumorzellen erlangt die Betrachtung des umgebenden Gewebes oder Mikromilieus zunehmend an Bedeutung.
Auch die Interaktion von Tumorzelle und Umgebung ist ein entscheidender Faktor bei Entstehung, Aufrechterhaltung und Progression maligner Erkrankungen [3, 6]. Zudem können sich die molekularen Eigenschaften des Primärtumors von denen seiner Metastasen unterscheiden [7, 8]. Aufgrund dieser Evolution der Brustkrebserkrankung sind wiederholte Biopsien und Reanalysen sinnvoll. Hierbei sollten im Idealfall Biomarker auf jeder Ebene der Systembiologie bestimmt werden (Genetik, Epigenetik, Genexpression, micro-RNA, Proteomics, ect.). Dies ist im Alltag aber nicht umsetzbar. Eine weniger invasive zugleich umfassende Alternative könnte die Analyse von Blut oder Plasmaproben darstellen [71, 72, 11]. Der Aufbau einer effektiven und flächendeckenden Infrastruktur, die solche Analysen an Tumormaterial oder Blut schnell und zuverlässig ermöglicht, ist eine der Grundvoraussetzungen für die erfolgreiche Integration zielgerichteter Therapien in die tägliche Praxis [12]. Das Wissen um die Heterogenität des Brustkrebses hat auch zu einer neuen Generation von Studien geführt. Manche Arzneimittel werden nur noch für sehr kleine Subgruppen von Patienten entwickelt. Die Organisation der Erfassung von Patientendaten und molekularen Tumordaten ist deswegen auch für die erfolgreiche Durchführung von klinischen Studien von besonderer Bedeutung. Moderne onkologische Therapien sollen idealerweise an den spezifischen Eigenschaften einer Tumorerkrankung und seiner Umgebung ausgerichtet sein. Mit der endokrinen Therapie beim hormonrezeptorpositiven Brustkrebs wird der Grundsatz der zielgerichteten onkologischen Therapie bereits seit Jahrzehnten bei Brustkrebs realisiert. Die moderne Therapie HER2-positiver Tumore ist ein weiteres Beispiel für die erfolgreiche Translation zielgerichte  ter Therapieprinzipien in den klinischen Alltag. Beim HER2-negativen metastasierten Mammakarzinom stehen in der klinischen Routine mit Bevacizumab, Everolimus und Palbociclib (bisher nicht in Europa) drei weitere zielgerichtet wirksame Medikamente zur Verfügung. Es fehlen aber validierte prädiktive Marker zur Therapieentscheidung und ‑Steuerung. Viele weitere Substanzen befinden sich in der klinischen Entwicklung, für deren klinische Testung aber alternative, intelligentere Studienkonzepte entwickelt werden müssen. Bei aller Begeisterung für diese zielgerichtet wirksamen Therapien darf nicht vergessen werden, dass mit der Chemotherapie eine wenn auch eher unspezifische, so doch effektive palliative Therapie zur Verfügung steht. Neben der endokrinen Therapie stellt die Chemotherapie als Kombinationspartner oft das Rückgrat der palliativen Systemtherapien dar.
Je ungenauer wir auch zukünftig die inter- und intratumorale Heterogenität des Tumors und seiner Umgebung abbilden, desto unspezifischer wird unsere Therapie bleiben. Um unserem Traum der personalisierten Therapie näher zu kommen, müssen wir Strukturen schaffen, die repetitive genauere Analysen des Tumors und seiner Umgebung ermöglichen und den interdisziplinären Austausch über die Ergebnisse dieser Analysen fördern.

Leipzig, 25. Juni 2015. Es gilt das gesprochene Wort.

Referenzen:
1. Perou CM, Sørlie T, Eisen MB et al. Molecular portraits of human breast tumours. Nature 2000; 406: 747–752
2. Sørlie T, Perou CM, Tibshirani R et al. Gene expression patterns of breast carcinomas distinguish tumor subclasses with clinical implications. Proc Natl Acad Sci U S A 2001;98: 10869–10874
3. Zardavas D, Baselga J, Piccart M. Emerging targeted agents in metastatic breast cancer. Nat Rev Clin Oncol 2013; 10: 191–210
4. Yates LR, Campbell PJ. Evolution of the cancer genome. Nat Rev Genet 2012; 13: 795–806
5. Vogelstein B, Papadopoulos N, Velculescu VE et al. Cancer genome landscapes. Science 2013; 339: 1546–1558
6. Hanahan D, Coussens LM. Accessories to the crime: functions of cells recruited to the tumor microenvironment. Cancer Cell 2012; 21: 309–322
7. de Dueñas EM, Hernández AL, Zotano AG et al. Prospective evaluation of the conversion rate in the receptor status between primary breast cancer and metastasis: results from the GEICAM 2009-03 ConvertHER study. Breast Cancer Res Treat 2014; 143: 507–515
8. Hoefnagel LD, van de Vijver MJ, van Slooten HJ et al. Receptor conversion in distant breast cancer metastases. Breast Cancer Res 2010; 12: R75
9. Fehm T, Becker S, Duerr-Stoerzer S et al. Determination of HER2 status using both serum HER2 levels and circulating tumor cells in patients with recurrent breast cancer whose primary tumor was HER2 negative or of unknown HER2 status. Breast Cancer Res 2007; 9: R74
10. Fehm T, Muller V, Aktas B et al. HER2 status of circulating tumor cells in patients with metastatic breast cancer: a prospective, multicenter trial. Breast Cancer Res Treat 2010; 124: 403–412
11. Murtaza M, Dawson SJ, Tsui DWet al. Non-invasive analysis of acquired resistance to cancer therapy by sequencing of plasma DNA. Nature 2013; 497: 108–112
12. P. A. Fasching, S. Y. Brucker, T. N. Fehm, et al. Biomarkers in Patients with Metastatic Breast Cancer and the PRAEGNANT Study Network. Geburtsh Frauenheilk 2015; 75: 41–50

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Prof. Dr. med. Andreas Schneeweiss
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