Prof. Dr. med. Andreas Schneeweiss, Schriftführer der DGS, Sektionsleiter Gynäkologische Onkologie, Nationales Centrum für Tumorerkrankungen (NCT), Universitätsklinikum Heidelberg (UKHD) und Deutsches Krebsforschungszentrum (DKFZ)

Betrachtet man das Ergebnis nach präoperativer (neoadjuvanter) und postoperativer (adjuvanter)  Chemotherapie aus vergleichenden Studien, in denen das Ansprechen auf die neoadjuvante Behandlung nicht als Stratifikationsfaktor für Eskalation bzw. Deeskalation der adjuvanten Therapie benutzt wurde, findet sich kein Unterschied im rezidivfreien Überleben sowie im Gesamtüberleben.1 Die Vorteile der neoadjuvanten Therapie sind aber inzwischen unbestritten.2 Die neoadjuvante Therapie senkt die operative Morbidität (Reduktion der Mastektomierate um absolut 15 bis 20 %, Abnahme der axillären Lymphonodektomierate um absolut ca. 10 %) und ermöglicht eine präoperative genetische Beratung und Testung (Voraussetzung für die exakte Indikationsstellung zur prophylaktischen Mastektomie). Darüber hinaus erlaubt sie eine ausführliche Beratung vor onkoplastischen Operationen und bei schwangeren Patientinnen das Reifen des Fötus, ohne die Prognose der Mutter zu verschlechtern.

Der entscheidende Vorteil der neoadjuvanten Systemtherapie ist jedoch die frühe Beurteilung ihrer Wirksamkeit, das heißt, die in-vivo Sensitivitätstestung und damit die verfeinerte Prognoseabschätzung durch frühe Identifikation resistenter Tumoranteile. Anhand des Ansprechens des Tumors in Brust und lokoregionären Lymphknoten kann der Effekt der Systemtherapie auf die Zerstörung bzw. Kontrolle von Mikrometastasen unmittelbar abgeschätzt werden. Die Zerstörung bzw. Kontrolle von Mikrometastasen ist das primäre Ziel jeder Systemtherapie in der kurativen Situation, da neben der lokalen Tumorkontrolle nur eine Kontrolle bzw. Zerstörung von okkulten Metastasen die Heilung ermöglicht. Diese verfeinerte oder individualisierte Prognoseabschätzung können wir schon benutzen, um die postoperative Therapie entweder zu eskalieren (bei weiterhin hohem Rezidivrisiko) oder zu deeskalieren (bei günstiger Prognose). Da eine solche risiko-adaptierte adjuvante Behandlung erst durch eine neoadjuvante Systemtherapie möglich wird, spricht man hier auch von einer postneo-adjuvanten Therapie.

Es gibt sehr innovative Ansätze wie die POETIC-Studie, die versucht, die endokrine Sensitivität einer hormonrezeptor-positiven, HER2-negativen Erkrankung anhand des KI-67-Verlaufs unter einer zweiwöchigen, neoadjuvanten Therapie mit einem Aromatasehemmer in-vivo zu testen.3 Zwei Phase-III-Studien haben aber inzwischen schon bewiesen, dass durch eine adaptierte postneo-adjuvante Behandlung das Überleben bzw. die Heilungsrate verbessert werden kann.

In der CREATE X-Studie erhielten 887 Patientinnen mit HER2-negativem Mammakarzinom, die nach neoadjuvanter Chemotherapie noch einen invasiven Tumorrest in Brust oder axillären Lymphknoten aufwiesen (keine pathologische Komplettremission, non-pCR), randomisiert entweder nur die adjuvante Standardtherapie oder zusätzlich sechs bis acht Zyklen Capecitabin. Insbesondere die 286 Patientinnen mit triple-negativen Mammakarzinomen profitierten stark von der zusätzlichen Gabe von Capecitabin. Sie erreichten ein signifikant besseres Gesamtüberleben nach fünf Jahren von 78,8 % versus 70,3 % (Δ8,5 %; Hazard Ratio (HR) 0,52; 95 % Konfidenzintervall (CI) 0,30-0,90).4

Auf dem San Antonio Breast Cancer Symposium (SABCS) 2018 wurden die Daten der KATHERINE-Studie vorgestellt und im Anschluss im New England Journal of Medicine voll publiziert. In dieser zweiten Phase-III-Studie, die die Strategie der adaptierten postneo-adjuvanten Therapie untersuchte, erhielten Patientinnen mit HER2-positivem Mammakarzinom, die nach neoadjuvanter Chemotherapie (mindestens sechs Zyklen mit einem Taxan über mindestens neun Wochen) und Anti-HER2-Therapie (Trastuzumab über mindestens neun Wochen) keine pCR erreichten, randomisiert entweder eine postneo-adjuvante Behandlung mit Trastuzumab Emtansin (T-DM1) oder den Standard Trastuzumab. Der Wechsel auf T-DM1 führte sowohl zu einer statistisch signifikanten als auch klinisch relevanten Verbesserung des invasiven krankheitsfreien Überlebens (invasive disease-free survival, IDFS) nach drei Jahren von 77,0 % auf 88,3 % (Δ11,3 %; HR 0,50; 95 % CI 0,39-0,64; p<0,0001). Der Nutzen von T-DM1 war über alle Subgruppen hinweg konsistent unabhängig vom Hormonrezeptorstatus, dem Ausmaß der invasiven Resterkrankung oder der Art der neoadjuvanten Anti-HER2-gerichteten Therapie (einfach oder dual). Trotz der kurzen Nachbeobachtungszeit von nur 41 Monaten zeigte sich schon eine signifikante Verbesserung im metastasenfreien Überleben (distant disease-free survival, DDFS) nach drei Jahren von 83,0 % auf 89,7 % (Δ6,7 %; HR 0,60; 95 % CI 0,45-0,79) und ein Trend im Gesamtüberleben (HR 0,70; 95 % CI 0,47-1,05, p=0,085). Der Wechsel auf T-DM1 führte zu einer höheren Anzahl an unerwünschten Ereignissen (UEs) im Vergleich zur Behandlung mit Trastuzumab (Grad ≥3 UEs 25,7 % vs. 15,4 %, UEs mit Abbruch 18 % vs. 2,1 %), v. a. aufgrund asymptomatischer Thrombopenien und Leberwerterhöhungen.5

Diese Daten bilden die Grundlage für einen neuen Versorgungsstandard bei Patientinnen mit triple-negativem oder HER2-positivem primärem Mammakarzinom. Nur der Einsatz der neoadjuvanten Therapie erlaubt die frühe Identifikation resistenter Tumoranteile. 

Um weiter Fortschritte zu machen und individualisierter zu behandeln, d. h. Über-, Unter- und Fehlbehandlung weiter zu reduzieren, müssen aber in Zukunft sowohl die Ersterkrankung als auch der bei der Operation entfernte Tumorrest genauer auf molekularer Ebene und bezüglich des Tumor-Mikromilieus untersucht werden. Hier helfen uns sowohl moderne, von der Grundlagenforschung entwickelte Hochdurchsatzverfahren als auch Methoden, die eine Erfassung der Tumorheterogenität ermöglichen. Dies sind z. B. ortsspezifische Analysen des Tumor-Mikromilieus, Tumor-Einzelzellanalysen und Analysen einzelner Tumorzellen bzw. tumorspezifischer Moleküle im Blut. Hierdurch können Resistenzmechanismen erkannt werden, die dann eine effektivere postneo-adjuvante Behandlung ermöglichen. Die ersten solcher Studien sind angelaufen wie z. B. COGNITION am Universitätsklinikum und Deutschen Krebsforschungszentrum Heidelberg. Leider sind derzeit unsere therapeutischen Möglichkeiten und damit das Angebot postneo-adjuvanter Therapien aber noch beschränkt. Dennoch werden Studien, die neue postneo-adjuvante Therapieansätze, wie z. B. eine intensivierte endokrin-basierte Therapie (PENELOPE-Breast-Studie) oder immuntherapeutische Behandlungen (z. B. tumorspezifische Vakzinierungen) testen, in diesen Hochrisikosituationen schon heute durchgeführt. In diesen Situationen ist im Gegensatz zur metastasierten Erkrankung der Tumorzellgehalt im Körper gering und damit die Effektivität dieser Ansätze wahrscheinlich größer. Zusätzlich werden neue gezielte Einsatzmöglichkeiten für Substanzen oder Substanzmodifikationen gesucht, die in der metastasierten Situation schon gezeigt haben, dass sie Resistenzen überwinden und das progressionsfreie bzw. Gesamtüberleben verbessern können.

Es sind spannende Zeiten, denn der Wunsch nach Individualisierung der Behandlung, d. h. Therapieeskalation bei hohem individuellen Risiko oder Therapieresistenz, aber Deeskalation bei geringem Risiko bzw. Therapieansprechen, wird in kleinen dennoch sichtbaren Schritten Realität. Es ist noch ein weiter Weg, bis wir den Traum der „einzigen richtigen Therapie bei der richtigen Patientin zum richtigen Zeitpunkt“ für alle Patientinnen wahr machen können, aber wir sind auf einem guten Weg. Angesichts des explosionsartigen Wissenszuwachses in der Onkologie kann nur eine interdisziplinäre Vernetzung, wie sie in der Deutschen Gesellschaft für Senologie e. V. (DGS) ihren Ausdruck findet, alle Kräfte zum Wohle unserer Patientinnen mit Mammakarzinom bündeln.

Referenzen:
1. EBCTCG. Lancet Oncol 2018; 19: 27–39
2. Ago-online.de/de/infothek-fuer-aerzte/leitlinienempfehlungen/mamma
3. Robertson JFR, et al. SABCS 2017 (abs GS1-03)
4. Masuda N, et al. N Engl J Med 2017; 376: 2147–2159
5. von Minckwitz G, et al. N Engl J Med 2019; 380: 617-628

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Kontakt:

Prof. Dr. med. Andreas Schneeweiss
Sektionsleiter Gynäkologische Onkologie
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